The Mitchells vs The Machines mengisahkan keluarga Mitchell yang sedang dalam sebuah perjalanan untuk mengantar anaknya ke kampus barunya. Namun, di tengah perjalanan, mereka terperangkap di tengah sejumlah robot AI yang mencoba mengambil alih dunia. Kini, keluarga yang aneh tersebut pun terpaksa harus menyelamatkan dunia di tengah konflik internal yang sedang mereka hadapi.